Immunomodulacyjne białka zawarte w siarze

prof. dr hab. med. Płusa Tadeusz
prof. dr hab. med. Płusa Tadeusz

Wydział Medyczny Uczelnia Łazarskiego 

Wartość siary potwierdzono w obserwacjach klinicznych i w licznych publikacjach. Działanie przeciwbakteryjne i modulacja odpowiedzi immunologicznej na podstawie tych danych została zaakceptowana. Dużą aktywność laktoferyny i białka bogatego w prolinę zawartych w siarze potwierdzono w badaniach doświadczalnych i klinicznych. Ponadto, wysokie stężenie immunoglobulin w siarze daje unikalną możliwość jej zastosowania w procesie leczenia ujawnionych niedoborów immunologicznych.

Słowa kluczowe: siara, laktoferyna, immunglobuliny

Siara (ang. colostrum) jest wydzielana przez gruczoły mlekowe ssaków w ostatnim okresie przed porodem i w pierwszych dniach po porodzie.

Siara różni się od mleka w sposób znamienny, m.in. gęstością, kolorem (jest żółta) i odczynem lekko kwaśnym (pH=6,4). Zawiera ponadto wiele biologicznie aktywnych związków, takich jak: hormony, enzymy, poliamidy, pochodne kwasów nukleinowych, pochodne aminokwasów i inne, których stężenie ulega w kolejnych godzinach i dniach po porodzie dużym zmianom [5, 27]. Zawiera również substancje bakteriostatyczne, w tym immunoglobuliny, laktoperoksydazy, lakteniny, laktoferynę, lizozym i leukocyty [26, 27].

SUBSTANCJE BIAŁKOWE SIARY

Substancje białkowe siary z pierwszego udoju po porodzie stanowią około 60% jej suchej masy, w tym ponad 80%, to białka serwatkowe (rozpuszczalne) i blisko 20% – białka kazeinowe. W białkach siary stwierdzono 19 aminokwasów, wszystkie pochodzenia egzogennego.

Kompleks substancji białkowych siary tworzą cztery frakcje – alfa s1, alfa s2, beta i kappa, które występują w proporcjach 38 : 11 : 38 : 13% [13].

Kazeina

Kazeina wraz z fosforanami wapnia tworzy kompleks wielocząsteczkowych micelli (50-250 nm), zawierający dużo aminokwasów egzogennych – 45,89 g/100 g białka (walina, leucyna, prolina, lizyna). Jej cechą charakterystyczną jest koagulacja (agregacja cząsteczek) pod wpływem podpuszczki. Kazeina jest nie tylko źródłem wolnych aminokwasów, ale również biologicznie aktywnych białek, które powstają w wyniku jej hydrologicznego rozkładu pod wpływem enzymów trawiennych. W zjawisku tym aktywnie uczestniczą:

  • białka opiatowe uwalniane przez pepsynę w żołądku,
  • białka o aktywności immunostymulacyjnej, obniżające ciśnienie krwi i hamujące agregację płytek krwi;
  • białka pełniące funkcje nośników jonów metali, powstające w wyniku działania proteinaz trzustkowych: trypsyny i chymotrypsyny [26].

Zmiany obserwowane na płytce nazębnej w trakcie przebudowy białkowej wiążą się ze zwiększeniem stężenia fosforanu wapnia oraz buforowaniem kwaśnego odczynu, spowodowanego katabolizmem bakterii. Podawanie chorym płynu zawierającego połączoną z fosforanem wapnia liofilizowaną siarę bydlęcą ograniczało rozwój próchnicy, co udokumentowano w badaniu klinicznym u 63 chorych z objawami suchości w jamie ustnej [15]. Wskazuje to na fakt, że kazeina i produkty jej trypsynowej degradacji zapobiegają demineralizacji szkliwa zębów.

Białka serwatkowe

Białka serwatkowe występują w siarze w postaci koloidu i charakteryzują się dużą zawartością cystyny, cysteiny i lizyny. Wykazują wyższą aktywność biologiczną w porównaniu z kazeiną. Zawierają więcej aminokwasów (52,7 g/100 g białka), w tym lizyny, izoleucyny, tryptofanu, waliny i aminokwasów siarkowych [26].

Z kolei þ-laktoglobulina występująca w tej grupie białek ma zdolność przyłączania hydrofobowych związków, co umożliwia jej transportowanie witaminy A [12]. Ujawnia też właściwości do wiązania kwasów tłuszczowych o długich łańcuchach [14], a wraz z alkaliczną fosfatazą bierze udział w metabolizmie fosforu w gruczole mlekowym [26]. Jej odmiana a-laktoglobulina jest metaloproteiną wiążącą wapń i inne jony metali, wykazującą wysoki stopień homologii z lizozymem [32].

Immunoglobuliny

U ludzi i zwierząt wyróżnia się immunoglobuliny w klasach H, G, M, A, D, E, których występowanie stwierdzane jest w wydzielinach (krew, siara, mleko, łzy, itp.). U bydła wykazano obecność trzech klas immunoglobulin [32]. Są to:

  • immunoglobuliny klasy G (IgG: G1 i G2), które stanowią 65-90% wszystkich immunoglobulin i uczestniczą w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych;
  • immunoglobuliny klasy M (IgM), które stanowią 8-10% białek odpornościowych zawartych w siarze, są one istotnym czynnikiem przeciwzakaźnej odporności humoralnej;
  • immunoglobuliny klasy A (IgA), które stanowią 7-10% potencjału immunoglobulin siary.

Zawartość immunoglobulin w siarze i mleku człowieka i bydła przedstawiono w tabeli 1 [32, 33]. Ponadto siara zwiera przeciwciała neutralizujące wirusy i opsonizujące bakterie [32, 33].

Tabela 1. Stężenia immunoglobulin (mg/ml) w siarze i mleku człowieka i bydła [32, 33]

Szczególnie wysokie stężenie IgG w siarze bydła może mieć istotne znaczenie praktyczne 

w kontrolowaniu np. niedoborów odpornościowych lub nawracających zakażeń układu oddechowego związanych z niedoborami odpornościowymi. Immunoglobuliny są transportowane do wydzielin ssaków przez wyspecjalizowane receptory. Ponadto w siarze znajdują się liczne komórki, a w tym neutrofile i makrofagi, które uwalniają wiele związków biologicznie czynnych o działaniu przeciwzapalnym, a w tym cytokiny, laktoferynę, defensyny i katelicydyny [32]. Ponadto same komórki nabłonka ssaków uczestniczą w tworzeniu cząsteczek naturalnej odpowiedzi immunologicznej (ang. innate immunity), co dodatkowo wzmacnia ich rolę w układzie obronnym organizmu [32, 33]. Zdolność neutralizowania bakteryjnych lipopolisacharydów przez podawanie siary wskazuje nowe możliwości terapii [33].

Lizozym

Zawartość lizozymu w siarze jest wielokrotnie wyższa niż w mleku i wynosi 1g/l [32]. Lizozym ma własności bakteriobójcze i występuje w większości płynów ustrojowych. W obecności immunoglobulin jego aktywność ulega zwiększeniu. Jest oporny na działanie proteaz zawartych w układzie pokarmowym i dzięki temu zachowuje swoją aktywność w czasie przechodzenia przez przewód pokarmowy.

Laktoferyny

Glikoproteiny z grupy transferyn mają zdolność wiązania jonów żelaza i są obecne w neutrofilach, a także w ślinie, łzach, pocie, mleku i w siarze. Zawartość laktoferyn w mleku jest zróżnicowana w zależności od gatunku, przy czym w największym stężeniu stwierdzana jest w mleku ludzi (1-2 mg/ml). W siarze ssaków te stężenia są od 10 do 100 razy wyższe [32].

Działanie przeciwzapalne laktoferyny znane jest od dawna i sprowadza się do:

  • wpływu immunostymulującego,
  • działania przeciwbakteryjnego,
  • działania przeciwnowotworowego,
  • regulacji absorbcji żelaza w jelitach.

Wpływ na układ immunologiczny laktoferyny siarowej został udokumentowany w wielu obserwacjach doświadczalnych i klinicznych. Tak więc laktoferyna siarowa:

  • Wpływa stymulująco na dojrzewanie limfocytów i inicjację odpowiedzi immunologicznej, co zostało udokumentowane w badaniach doświadczalnych. Wykazano, że laktoferyna działa bezpośrednio na prekursorowe komórki T grasicy powodując nabycie przez nie fenotypu komórek pomocniczych (Th) [46, 47].
  • Promuje dojrzewanie limfocytów B izolowanych ze śledzion nowo narodzonych myszy, co zaobserwowano po zastosowaniu laktoferyny. Wyrażało się to zwiększeniem liczby receptorów powierzchniowych dla IgD oraz receptorów dla dopełniacza [47].
  • Umożliwia limfocytom B noworodków mysich o prawidłowym statusie immunologicznym oraz dorosłych myszy z niedoborem immunologicznie dojrzałych limfocytów B zdolności do prezentowania antygenów liniom komórek Th, co stwierdzano w badaniach doświadczalnych [46].
  • Wykazuje właściwości adiuwantowe wyrażające się indukcją nadwrażliwości typu późnego u myszy [20, 46]. Ponadto podana doustnie znacznie stymuluje zarówno miejscową (w jelicie), jak i systemową nieswoistą odpowiedź immunologiczną [33].
  • Znamiennie pobudza do proliferacji limfocyty wytwarzające przeciwciała, co stwierdzono w badaniach na śledzionach myszy poddawanych immunosupresji. Ponadto zaobserwowano, że podanie laktoferyny chroniło przed zmniejszeniem liczby leukocytów i limfocytów w węzłach chłonnych w przebiegu chemioterapii doświadczalnej [37].
  • Okazała się również efektywna w zmniejszaniu zmian histologicznych w wątrobie i regulacji wytwarzania cytokin u szczurów z indukowaną żółtaczką mechaniczną [46].

Mechanizm  działania  przeciwzapalnego  laktoferyny jest związany z faktem, że wysycane żelazem laktoferyny tracą aktywność bakteriostatyczną i z tego powodu apolaktoferyny (niewysycone żelazem) wchodzą w interakcje z zewnętrznymi częściami ścian bakterii Gram-ujemnych powodując uwalnianie z nich liposacharydów [11]. Oddziaływanie laktoferyn ze ścianami komórkowymi mikroorganizmów tłumaczy się także tym, że ich dodatni potencjał elektrostatyczny sprzyja łączeniu się z ujemnie naładowanymi liposacharydami lub innymi białkami znajdującymi się w ścianach komórkowych mikroorganizmów [7, 9].

Zdolność laktoferyn siarowych do wiązania żelaza ma także ochronne znaczenie podczas uszkodzenia tkanek, gdy żelazo uwolnione z mioglobiny i hemoglobiny może indukować powstawanie toksycznych reaktywnych form tlenu. Podobne znaczenie może mieć laktoferyna w stanach zapalnych, gdy z udziałem żelaza powstają duże ilości wolnych rodników [7].

  • Wykazano, że laktoferycyny (pochodne laktoferyny wołowej) łatwo wchodzą w reakcję z liposacharydami w ścianach Escherichia coli lub z kwasem tejchoikowym występującym w ścianach Staphylococcus aureus [41].
  • Wiązanie lektoferyn i laktoferycyn ze składnikami ścian komórek bakteryjnych prowadzi do hamowania ich rozwoju. Z badań de Lillo i wsp. [7] wynika, że wołowa apolaktoferyna w stężeniu 20 µmol już po 90 minutach zmniejsza w środowisku liczbę Micrococcus luteus o 99%.
  • Bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne wykazano też dla enzymatycznych hydrolizatów bydlęcej laktoferyny, zwłaszcza powstałych w wyniku jej inkubacji z pepsyną. Działanie to było ośmiokrotnie silniejsze niż wywoływane przez nietrawioną laktoferynę [36].
  • Zapobieganie wiązaniu się bakterii do komórek docelowych, a tym samym utrudnianie zasiedlania komórek gospodarza, zostało udokumentowane w badaniach nad bydlęcą laktoferyną siarową, która hamowała kolonizację enteropatogennej E. coli na ludzkich komórkach nabłonka oraz na nabłonku jelitowym myszy [19].Wykazano ponadto hamowanie przez bydlęcą laktoferynę siarową adhezji enteropatogennych E. coli do enterocytów i komórek linii Hela [6].
  • Laktoferyna znacznie przyspieszała proces usuwania E. coli z krwi obwodowej, a także efektywność zabijania bakterii w układzie siateczkowo-śródbłonkowym wątroby, płuc, śledziony i nerki [44].
  • Wykazano synergistyczne działanie laktoferyny z lizozymem w niszczeniu ścian bakteryjnych. Laktoferyna i lizozym osobno działały bakteriostatycznie w stosunku do Vibrio cholerae i E. coli, podczas gdy razem były bakteriobójcze. Transmisyjna mikroskopia elektronowa ujawniła, że bakterie eksponowane na laktoferynę i lizozym pęczniały i wykazywały rozrzedzenie struktury, co sugerowało ich zabijanie przez uszkodzenie osmotyczne [9, 11].

Skuteczność przeciwzapalna  laktoferyny  w  zwalczaniu zakażeń została potwierdzona w obserwacjach wieloośrodkowych.

W modelu doświadczalnym indukowanego chemicznie zapalenia jelita grubego u szczurów laktoferyna łagodziła objawy stanu zapalnego [35].

  • Działanie przeciwzapalne przebiegało równolegle ze zmniejszeniem stężenia cytokin prozapalnych (TNF-a i IL-1) oraz stymulacją wytwarzania cytokin przeciwzapalnych (IL-4 i IL-10) w tkankach jelita [35]. W innym badaniu podanie laktoferyny zmniejszyło śmiertelność zwierząt z 83 do 17%, a badanie histopatologiczne ujawniło korzystne działanie laktoferyny umożliwiające zachowanie całości struktury nabłonka jelita [20].
  • Działanie przeciwgrzybicze laktoferyny wykazano w badaniach doświadczalnych w zakażeniach grzybiczych u zwierząt i ludzi. U świnek morskich zakażonych Trichophyton mentagrophytes podawanie doustne laktoferyny skutecznie przyspieszało gojenie się zmian skórnych [41]. Stwierdzono ponadto zahamowanie drożdżycy jamy ustnej u myszy z upośledzoną odpornością [34]. Efekt tego działania zależny był od stosowanej dawki, a laktoferyna siarowa stosowana równolegle z aerozolowymi preparatami przeciwgrzybiczymi umożliwiła znamienne obniżenie dawki terapeutycznej leków. Skuteczność takiego postępowania została potwierdzona także w stosunku do grzybów opornych na działanie leków [24].
  • Hamowanie namnażania pasożytniczych pierwotniaków pod wpływem laktoferyny siarowej wykazano w zakażeniach Toxoplasma gondi u myszy doświadczalnych [18]. Mechanizm tego zjawiska nie został przekonująco wyjaśniony, ale sugeruje się, że apolaktoferyna może wiązać żelazo, a utworzony kompleks ma zdolność generowania wolnych rodników, które mogą powodować uszkodzenie błon komórkowych pasożytów.
  • Synergizm laktoferyny siarowej z niektórymi lekami stosowanymi w zwalczaniu zakażeń pasożytniczych został ujawniony w odniesieniu do łączonego podawania laktoferyny i klarytromycyny, co hamowało namnażanie Pneumocystis carinii w znacznie większym stopniu niż przy stosowaniu tylko antybiotyku [10, 18].
  • Właściwości przeciwnowotworowe lektoferyny wykazano w badaniach na komórkach linii nowotworowych: włókniakomięsaka MethA, czerniaka B16F10 i raka okrężnicy C26 [9]. W mikroskopie skaningowym wykazano, że cytotoksyczne laktoferyny powodowały uszkodzenie błony komórkowej i lizę komórek, co prowadziło do rozległej krwotocznej martwicy i ograniczenia wielkości guzów. Pod wpływem lektoferyny obserwowano ponadto hamowanie angiogenezy w obrębie guzów oraz sekwestrację żelaza u myszy z rozpoznanym czerniakiem lub chłoniakiem, co wynika z bezpośredniego wpływu hamującego laktoferyny na proliferację śródbłonka oraz wpływu pośredniego przez stymulację uwalniania IL-18 i IFN-s przez komórki nabłonka śluzówki przewodu pokarmowego [42].Hamowanie tworzenia przerzutów do płuc pod wpływem podawania laktoferyny stwierdzono w badaniach u myszy z rozpoznanym rakiem jelita grubego 26 (Co26Lu) [16]. W innym badaniu wykazano zwiększoną aktywność komórek NK po podaniu laktoferyny u myszy z rozpoznanym czerniakiem, u których obserwowano rzadsze tworzenie przerzutów do płuc [3].

W badaniach klinicznych potwierdzono korzystny wpływ laktoferyny na obraz chorób zapalnych.

  • Podanie Colostrum bovinum powoduje modulowanie wytwarzania cytokin przez ludzkie komórki jednojądrzaste stymulowane fytohemaglutyniną i lipopolisacharydem bakteryjnym [30]. Wskazuje to na możliwość zastosowania preparatów zawierających składowe siary do kontrolowania procesu zapalnego.
  • Podanie laktoferyny łagodziło przebieg zakażenia u chorych z rozpoznaną neutropenią spowodowaną chemioterapią w leczeniu ostrej białaczki szpikowej [37].
  • Działanie przeciwzapalne laktoferyny wykazano w endotoksemii i wstrząsie septycznym [27, 33].
  • Podawanie laktoferyny siarowej zwiększa skuteczność antybiotykoterapii. Łączne stosowanie powodowało zmniejszenie o połowę stężenia terapeutycznego wankomycyny w czasie zakażenia Staphylococcus epidermidis [21]. W połączeniu z penicyliną powodowała 2-4-krotne podwyższenie aktywności hamującej antybiotyku w stosunku do Staphylococcus aureus [8]. Skojarzona z cefalosporyną znamiennie wydłużała przeżycie myszy zakażonych Klebsiella pneumoniae, obniżając efektywną dawkę antybiotyku [25].
  • Aktywność przeciwwirusową laktoferyny siarowej wykazano w stosunku do wirusów opryszczki (Herpes), cytomegalowirusów (CMV), ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego (HIV), wirusów zapalenia wątroby typu C oraz B, syncytialnego wirusa oddechowego (RSV), hantawirusa, rotawirusa, poliowirusa, adenowirusa i enterowirusa [2]. Mechanizm tego działania nie został dotychczas ostatecznie wyjaśniony, ale podkreśla się hamujący wpływ laktoferyny głównie na początkowe etapy zakażenia wirusowego – adsorpcję i wnikanie wirusa do komórek. Wynika to z zachodzącej interakcji laktoferyny zarówno z wirusami, jak i z ich receptorami na powierzchni komórek docelowych [17, 28]. Zdolność laktoferyny do swoistego wiązania się zarówno do wielu wirusów, jak i do komórkowych receptorów wirusowych stwarza ponadto nową, ciekawą możliwość wykorzystania laktoferyny bydlęcej jako selektywnego nośnika leków przeciwwirusowych [1].
  • Synergizm działania laktoferyny z niektórymi lekami przeciw wirusowymi ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ pozwala obniżyć dawki używanych leków przeciwwirusowych, odznaczających się często dużą toksycznością dla organizmu. Działanie synergistyczne zaobserwowano, gdy laktoferynę siarową podano razem z acyklowirem w zakażeniu Herpes simplex-1. Pozwoliło to na 2–7-krotne obniżenie efektywnej dawki leku [1].

Polipepdyd bogaty w prolinę

Polipepdyd bogaty w prolinę – PRP (ang. proline-rich peptide) wykazuje dużą oporność na degradację proteolityczną [45].

  • Ma zdolności stymulowania odpowiedzi humoralnej i nasila przepuszczalność naczyń krwionośnych [23, 39].
  • Zwiększa napływanie supresorowych limfocytów T i powoduje działania immunosupresyjne, co już wykazano, ale co wymaga dalszych badań i ocen [45].
  • Promuje dojrzewanie tymocytów i indukuje proliferecję komórek w węzłach chłonnych [31].

Indukuje wydzielanie cytokin, a w tym interferonu (IFN), czynnika martwicy guza (TNF-a) oraz interleukiny 6 (IL-6) i 10 (IL-10) [43].

Laktoperoksydaza

Laktoperoksydaza wykazuje działanie bakteriostatyczne i bakteriobójcze. Wspólnie z innymi składnikami zawartymi w siarze, a w tym z properdyną, konglutyniną, ubikwityną i składowymi układu dopełniacza, jako inhibitor laktoperoksydazy bierze aktywny udział w procesie obronnym przed zakażeniem [33].

INNE SKŁADNIKI SIARY

Wykazano, że w siarze zawarte są witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A, D, E i K) oraz rozpuszczalne w wodzie (B1, B2, B6, B12, PP, C i H) [32]. Stężenia poszczególnych witamin w porównania do mleka krowiego zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zawartość witamin w siarze i mleku krowim [32]

WitaminaSiara / ColostrumMleko / Milk
A [IU/l]10 0001000
D [IU/l]105
E [mg/l]10 0001000
B1 [mg/l]800450
B2 [mg/l]6 0001500
B12 [mg/l]63
C [mg/l]42
Kwas foliowy [mg/l]82

Zawartość elementów mineralnych – wapnia, fosforu, chloru, cynku, manganu, żelaza, miedzi i kobaltu – w siarze jest 2–3-krotnie większa niż w mleku krowim. Wykazano także obecność w niej hormonów, enzymów i czynników wzrostu, w tym znaczne stężenie insuliny [32]. Dane te wskazują, na duże możliwości wykorzystania preparatów, w skład których wchodzi siara, w wielu procesach regulacyjnych organizmu.

OBSERWACJE KLINICZNE

Dostępne badania kliniczne i oceny skuteczności klinicznej preparatów zawierających Colostrum bovinum wskazują na przydatność tej terapii uzupełniającej w zapobieganiu zakażeniom układu oddechowego. W piśmiennictwie spotykane jest wiele opracowań skuteczności suplementacji bez merytorycznego uzasadnienia, a także wiele opisów chorych z różnymi patologiami, budzących zastrzeżenia co do obiektywności i rzetelności.

Duże stężenie immunoglobulin w siarze wskazuje na główne jej zastosowanie kliniczne. Z tego względu stosuje się suplementację preparatami siary u chorych z nawracającymi zakażeniami układu oddechowego, u których stężenia immunoglobulin są małe lub wykazano istotny ich niedobór [32]. Uaktywnienie mechanizmów naturalnej odporności (ang. innate immunity) zdaniem wielu autorów ma tu zasadnicze znaczenie [32, 33].

Neutralizowanie lipopolisachrydów ścian komórek bakteryjnych (głównie bakterii Gram-ujemnych) powodowało korzystne klinicznie działanie wynikające z hamowania enterogennej toksemii [33]. Ostatnio potwierdzono skuteczność podawania preparatów Colostrum bovinum w zakażeniach przewodu pokarmowego [29], a także w leczeniu zespołu hemolityczno-mocznicowego wywoływanego przez szczepy enterohemoragiczne Escherichia coli – EHEC (ang. enterohaemorrhagic Escherichia coli) u dzieci na terenie Argentyny [40].

Podejmowano próby zastosowania polipepdydu bogatego w prolinę pochodzącego z siary w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Terapia (preparat Colostrin w tabletkach) u chorych z rozpoznaną chorobą Alzheimera została pozytywnie oceniona i wykazano, że prowadziła do poprawy funkcji poznawczych i codziennej aktywności chorych [4, 22]. Korzystne wyniki, m.in. u chorych na niedokrwistość autohemolityczną, tłumaczono supresyjnym działaniem podawanych preparatów siary, w tym głównie proliny, na limfocyty T [45].

PODSUMOWANIE

Mechanizm działania poszczególnych składowych siary, mimo licznych publikacji dotyczących związków i substancji w niej zawartych, został poznany, ale jedynie częściowo. Z kolei ocena skuteczności klinicznej pochodzi z różnych ośrodków świata i dotyka problemu jedynie powierzchownie. W tej sytuacji należy przyjąć, że preparaty zawierające siarę mają zdolność korzystnego wpływu na układ odpornościowy człowieka, głównie na jego odporność naturalną. Dostępne oceny kliniczne potwierdzają to działanie, w tym na zakażenia układu oddechowego i pokarmowego, a także na choroby autoimmunologiczne.

W świetle tych danych wydaje się konieczne przeprowadzenie badań wieloośrodkowych, uwzględniających podstawowe mechanizmy odpowiedzi immunologicznej, u chorych z nawracającymi zakażeniami układu oddechowego, a następnie w grupach z niedoborami immunologicznymi i zaburzeniami typu autoimmunologicznego.

PIŚMIENNICTWO

  1. Andersen J.H., Jenssen H., Guttenberg T.J.: Lactoferrin and lactoferricin inhibit Herpes simplex 1 and 2 infection and exhibit synergy when combi- ned with acyclovir. Antyviral Res., 2003, 58, 209-215.
  2. Berkhout B., van Wamel J.L., Beljaars L., Meijer D.K., Visser S., Floris R.: Characterization of the anti-HIV effects of native lactoferrin and other milk proteins and protein-derived peptides. Antivirial Res., 2002, 55, 341-355.
  3. Bezault J., Bhimani R., Wiprovnick J., Furmanski P.: Human lactoferrin inhibits growth of solid tumors and development of experimental meta- stases in mice. Cancer Res., 1994, 54, 2310-2312.
  4. Bilikiewicz A., Gaus W.: Colostrynin (a naturally occurring, proline-rich, polipeptide mixture) in the treatment of Alzheimer’s disease. J. Alzhe- imers Dis., 2004, 6, 17-26.
  5. Butler J.E.: Review of bovine immunoglobulins. J. Dairy Sci., 1971, 54, 1315-1316.
  6. de Araujo A.N., Giugliano L.G., Lactoferrin and free secretory compo- nent of human milk inhibit the adhesion of enteropathogenic Escherichia coli to HeLa cells. BMC Microbiol., 2001, 1, 25.
  7. de Lillo A., Quiros L.M., Fierro J.F.: Relationship between antibacterial activity and cell surface binding of lactoferrin in species of genus Micr- coccus. FEMS Microbiol. Lett, 1997, 150, 89-94.
  8. Diarra M.S., Peticlerc D., Lacasse P.: Effect of lactoferrin in combination with penicillin on the morphology and the physiology of Staphylococcus aureus isolated from bovine mastitis. J. Dairy Sci., 2002, 85, 1141-1149.
  9. Eliasen L.T., Berge G., Sveinbjornsson B., Svendsen J.S., Vorland L.H., Rekdal O.: Evidence for a direct antitumor mechanism of action of bovine lactoferricin. Anticancer Res., 2002, 22, 2703-2710.
  10. Ellison R.T.: The effects of lactoferrin on Gram-negative bacteria. Adv. Exp. Med. Biol., 1994, 357, 71-90.
  11. Ellison R.T. III, Giehl T.J.: Killing of gramm-negative bacteria by lactofer- rin and lysozyme. J.Clin. Invest., 1991, 88, 1080-1091.
  12. Farrel H.M., Beden M.J., Engeart J.A.: Binding of P.nitrophenyl and other aromatics by þ-lactoglobulin. J. Dairy Sci., 1988, 70, 252-258.
  13. Fox P.F.: Developments in dairy chemistry – 3, Applied Science Publi- shers. London-New York, 1985.
  14. Frapin D., Dufour E., Haertle T.: Probing the fatty acid binding site of þ– lactoglobulins J. Prot. Chem., 1993, 12, 443-440.
  15. Hay K.D., Thompson W.M.: A clinical trial of the anticaries efficacy of casein derivatives complexed with calcium phosphate in patients with salivary gland dysfunction. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Ra- diol. Endod., 2002, 93, 271-275.
  16. Iigo M., Kuhara T., Ushida Y., Sekine K., Moore M.A., Tsuda H.: Inhibitory effects of bovine lactoferrin on colon carcinoma 26 lung metastasis in mice. Clin. Exp. Metastasis, 1999, 17, 35-40.
  17. Ikeda. M., Nozaki A., Sugiyama K., Tanaka T., Naganuma A., Tanaka K., Sekihara H., Shimatohmo K., Saito M., Kato N.: Characterization of anti- viral activity of lactoferrin against hepatitis C virus infection in human cultured cells. Virus Res., 2000, 66, 51-63. Isamida T., Tanaka T., Omata Y., Yamauchi K., Shimazaki K., Saito A.: Protective effects of lactoferricin against Toxoplasma gondi infection in mice. J.Vet.Med.Sci., 1998, 60, 241-244.Kawasaki Y., Isoda H., Tanimoto M., Dosako S., Idota T., Ahiko K.: Inhibi- tion by lactoferrin and kappa-casein glycomacropeptide of binding of Cho- lera toxin to its receptor. Biosci. Biotechnol. Biochem., 1992, 56, 195-198.
  18. Kruzel M.L., Harari Y., Mailman D., Actor J.K., Zimecki M.: Differential effects of prophylactic, concurrent and therapeutic lactoferrin treatment on LPS-induced inflammatory responses in mice. Clin. Exp. Immunol., 2002, 130, 25-31.
  19. Leitch E.C., Willcox M.D.: Lactoferrin increases the susceptibility of S.epi- dermidis biofilms to lysozyme and vancomycin. Curr. Eye Res., 1999, 19, 12-19.
  20. Leszek J., Inglot A.D., Janusz M., Byczkiewicz F., Kiejna A., Georgiades J., Lisowski J.: Colostrinin proline-rich polipeptide complex from ovine colostrum – a long-term study of its efficacy in Alzheimer’s disease. Med. Sci.Monit., 2002, 8, 10, P193-P196.
  21. Lisowski J.M.: Proline-rich polypeptide (PRP) – an immunomodulatory peptide from ovine colostrum. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz)., 1993, 41, 5-6, 275-9.
  22. Lupetti A., Paulusma-Annema A., Welling M.M., Dogterom-Ballering H., Brouwer C.P., Senesi S., Van Dissel J.T., Nibbering P.H.: Synergistic activi- ty of the N-terminal peptide of human lactoferrin and fluconazole against Candida species. Antimicrob. Agents Chemother., 2003, 47, 262-267.
  23. Miyazaki S., Harada Y., Tsuji A., Goto S.: In vivo combined effects of lactoferrin and drugs on bacterial infections in mice. Chemotherapy, 1991, 39, 829-835.
  24. Mubois J.L., Leoril J.: Peptides du lait a activite biologique. Lait, 1989,  69, 245-269.
  25. Nielsen S.S., Bjerre H., Toft N.: Colostrum and milk as risk factors for infection with Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in da- iry cattle. J. Dairy Sci., 2008, 91, 12, 4610-5.
  26. Nozaki A., Ikeda M., Naganuma A., Nakamura T., Inudoh M., Tanaka K., Kato N.: Identification of a lactoferrin-derived peptide possessing binding activity to hepatitis C virus E2 envelope protein.J.Biol.Chem., 2003, 278, 10162-10173.
  27. Rawal P, Gupta V, Thapa BR. Role of colostrum in gastrointestinal infec- tions. Indian J Pediatr. 2008 Sep, 75, 9, 917-21.
  28. Shing C.M., Peake J.M., Suzuki K., Jenkins D.G., Coombes J.S.: Bo- vine colostrum modulates cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells stimulated with lipopolysaccharide and phy- tohemagglutinin. J. Interferon Cytokine Res.. 2008. Nov 17. [Epub ahead of print]
  29. Staroscik K., Janusz M., Zimecki M., Wieczorek Z., Lisowski J.: Immuno- logically active nonapeptide fragment of a proline-rich polpeptide from ovine colostrum: amino acid sequence and immunoregulatory proper- ties. Mol. Immunol., 1983, 20, 1277-1282.
  30. Stelwagen K., Carpenter E., Haigh B., Hodgkinson A., Wheeler T.T.: Im- mune components of bovine colostrum and milk. J. Anim. Sci., 2008 Oct
  31. 24. [Epub ahead of print] Struff W.G., Sprotte G.: Bovine colostrum as a biologic in clinical medici- ne: a review-Part II: clinical studies. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2008, 46, 5, 211-25.
  1. Takakura N., Wakabayashi H., Ishibashi H., Yamauchi K., Teraguchi S., Tamura Y., Yamaguchi H., Abe S.: Effects of orally administered bovine lactoferrin on the immune response in the oral candidiasis murine model. J. Med. Microbiol., 2004, 53, 495-500.
  2. Togawa J., Nagase H., Tanaka K., Inamori M., Nakajima A., Ueno N., Saito T., Sekihara H.: Oral administration of lactoferrin reduces colitis in rats via modulation of the immune system and correction of cytokine im- balance. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002, 17, 1291-1298.
  3. Tomita M., Bellamy W., Takase M., Yamauchi K., Wakabayashi H., Kawa- se K.: Potent antibacterial peptides generated by pepsin digestion of bo- vine lactoferrin. J. Dairy Sci., 1991, 74, 4137-4142.
  4. Trumpler U., Straub P.W., Rosenmund A.: Antibacterial prophylaxis with lctoferrin in neutropenic patients. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1989, 8, 310-313.
  5. Wakabayashi H., Uchida K., Teraguchi S., Hayasawa H., Ymaguchi H.: Lactoferrin given in food fcilitates dermatophytosis cure in guinea pig models. J.Antimicrob. Chemother. 2000, 46, 596-602.
  6. Wieczorek Z., Zimecki M., Janusz M., Staroscik K., Lisowski J.: Proline- rich polipeptide from ovine colostrum: its effects on skin permeability and on the immune response. Immunology, 1997, 36, 875-881.
  7. Vilte DA, Larzábal M, Cataldi AA, Mercado EC.: Bovine colostrum contains immunoglobulin G antibodies against intimin, EspA, and EspB and inhibits hemolytic activity mediated by the type three secretion system of attaching and effacing Escherichia coli. Clin Vaccine Immunol. 2008, 15, 8, 1208-13.
  8. Vorland L.H., Ulvatne H., Rekdal O., Svendsen J.S.: Initial bindings sites of antimicrobial peptides in Staphylococcus aureus and Escherichia coli. Scan. J. Infect. Disea., 1999, 31, 467-473.
  9. Yoo Y.C., Watanabe S., Hata K., Shimazaki K., Azuma I.: Bovine lactifer- rin and lactoferricin, a peptide derived from bovine lactoferrin, inhibit tu- mor metastasis in mice. Jpn.J Cancer Res., 1997, 88, 184-190.
  10. Zabłocka A., Janusz M., Rybka K., Wirkus-Romanowska I., Kupryszew- ski G., Lisowski J.: Cytokine-inducing activity of a proline-rich polipeptide complex (PRP) from ovine colostrum and its active nonapeptide frag- ment analogs. Eur. Cytokine Netw., 2001, 12, 462-467.
  11. Zagulski T., Lipinski P., Zagulska A., Jarzabek Z.: Antibacterial system generated by lactoferrin in mice in vivo is primarily a killing system. Int. J. Exp. Pathol., 1998, 79, 117-123.
  12. Zimecki M.: A proline-rich polypeptide from ovine colostrum: colostrinin with immunomodulatory activity. Adv. Exp. Med. Biol., 2008, 606, 241-250.
  13. Zimecki M., Kruzel M.L.: Systemic or local co-administration of lactoferrin with senzitzing dose of antigen enhances delayed type hypersensitivity  in mice. Immunol. Lett., 2000, 74, 183-188.
  14. Zimecki M., Mazurier J., Machnicki M., Spik G., Kapp J.A.: Human lacto- ferrin induces phenotypie and functional changes in murine splenic B cells. Immunology, 1995, 86, 122-127.

Artykuł opublikowany: Polski Merkuriusz Lekarski., 2009, XXVI, 153, 234

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *